เนื่องจากสถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินีเป็นสถาบันแห่งเดียวของรัฐ ที่รับการรักษาเฉพาะผู้ป่วยเด็ก จึงได้รับการส่งต่อจากโรงพยาบาลต่างๆ ทั่วประเทศ โดยเฉพาะผู้ป่วยเด็กที่มีอาการหนัก หรือเป็นโรคซับซ้อนและมักเป็นโรคที่มีค่าใช้จ่ายสูง และจำเป็นต้องใช้ระยะเวลาในการรักษายาวนานและต่อเนื่อง ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้ส่วนใหญ่ มักเป็นผู้ป่วยที่มีฐานะยากจนและเป็นต่างด้าว ที่ไม่มีสิทธิในการรักษาพยาบาล

สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี ซึ่งเดิมเป็นแผนกหนึ่งของโรงพยาบาลหญิง (โรงพยาบาลราชวิถีปัจจุบัน) ได้แยกตัวเป็นกองโรงพยาบาลเด็ก สังกัดกรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข ตั้งแต่วันที่ 10 ธันวาคม 2517 มีหน้าที่ดูแลรักษา และให้การป้องกันโรคในเด็กแรกเกิด จนถึงอายุ 18 ปี ซึ่งส่วนใหญ่มีฐานะยากจน

ต่อมามูลนิธิโรงพยาบาลเด็กได้ก่อตั้งขึ้นในปี 2522 ซึ่งเป็นปีที่องค์กรสหประชาชาติ ได้ประกาศให้เป็นปีเด็กสากล โดยหวังที่จะสนับสนุนให้ความช่วยเหลือแก่ผู้ป่วยเด็ก ที่มีปัญหา และเป็นอนุสรณ์แก่ปีเด็กสากล จนกระทั่งได้รับการพิจารณาสำนักงาน คณะกรรมการวัฒนธรรมแห่งชาติ ได้รับอนุญาต และจดทะเบียนเป็นนิติบุคคลต่อ กองปกครองและทะเบียนในปี 2524